摘要：晚期肝癌往往侵犯重要血管、远处肝外转移，同时还存在肝硬化基础，这增加了临床合理化治疗的选择的难度。根据BCLC分期指导治疗，晚期肝癌患者仅选择药物性全身治疗措施。然而，随着外科手术及分子靶向药物等发展，肝切除、TACE等在晚期肝癌的应用上有所突破，延长了晚期肝癌患者生存期并提高其生活质量。 
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　　关键词：晚期肝癌；肝切除；TACE；分子靶向治疗 
　　肝癌是全世界最常见恶性肿瘤之一，位列第五，其发病率和死亡率每年都在迅速地增长。其中80%～90%的肝癌患者均存在不同程度的肝硬化，这严重影响着其预后和治疗手段的选择[1]。尽管慢性肝病中患癌高危人群的筛查已成为可能，同时肝癌早期诊断的手段也明显提高，但是大多数肝癌患者在诊断之际即已处于晚期阶段，失去了根治性治疗的机会[2]。所谓晚期肝癌指肝癌晚期已侵犯重要血管、远处转移，以及对局部治疗反应效果不佳。在日本，晚期肝癌亦指对于局部区域治疗（手术切除、局部射频消融或肝动脉化疗栓塞）可能疗效不佳的时期[3]。然而，目前随着国内外学者的研究，晚期肝癌的治疗取得一定程度的进展。 
　　1 肝癌分期 
　　肝癌分期的有效评估对于治疗方法的选择非常重要。El-Serag HB[4]认为肝癌治疗手段的选择主要取决于肝癌的分期，基础肝脏疾病的严重程度，医疗资源的可利用程度以及临床水平等多方面因素。然而临床实践中被大家所熟知的分期标准纷繁复杂，Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）分期早已被欧洲及美国所公认用于评估预后的标准。根据BCLC分期标准，A期指肝癌早期，B期指肝癌中期，C期指肝癌晚期以及D期则指肝癌终末期[5]。因此，晚期肝癌即BCLC分期中的C期肝癌，此期肝癌多为Child-Pugh A级或B级肝储备功能，并伴有重要血管侵犯或远处转移。 
　　2 治疗选择 
　　2.1手术切除 随着目前诊断手段、外科技术以及围术期护理的飞速进展，肝切除仍然是肝癌根治性治疗的有效方法，不过适用于肝切除的肝癌应该符合米兰标准（Milan criteria），即多发肿瘤少于3个且最大直径<3cm或单个肿瘤直径<5cm，没有肝外转移或大血管的侵犯[6]。根据BCLC分期，根治性肝切除也仅仅适用于早期肝癌且具有良好肝功能的患者，同时临床实践认为晚期肝癌行肝切除可能导致术后肝衰竭发生，故也并不建议肝切除作为一线治疗手段应用于不符合米兰标准的肝癌患者。相反，Zhong JH[7]等却极力主张应用肝切除来治疗不符合米兰标准的中期或晚期肝癌。那么，肝切除是否适用于晚期肝癌的治疗，其疗效和安全性又如何，仍然让人困惑。Zhong JH[8]等根据肝储备功能A级且BCLC分期在B/C期的肝癌这一纳入标准成功纳入1259例肝癌患者进行研究，908（72%）例接受肝切除组与351（28%）例接受TACE组相比较，肝切除组患者第1、3、5年生存率明显高于TACE组，从而得出结论肝切除应该被作为肝癌综合性治疗的基础组成部分，对于有良好肝储备功能的肝癌患者来说，较大的、孤立的肿瘤，多结节性肿瘤，血管受侵犯或者门脉高压并非肝切除禁忌症。因此，对于晚期肝癌来说，肝切除提供了一线治愈的希望，但是只有严格筛选的患者才有机会，肝切除在晚期肝癌的应用依然是明显受限。 
　　2.2TACE 所谓TACE即经肝动脉注入化疗剂达到局部化疗作用，并利用栓塞剂注入肝动脉将肝癌营养动脉栓塞进而使其失去主要营养来源，达到肿瘤缺血坏死的目的，这减少了对全身的不良反应[9]。对于肝脏本身来说，25%血液供应来自肝动脉，75%血液供应来自门静脉，然而肝癌的90%血液供应来自于肝动脉，剩余10%来自门静脉[10]。这种肝脏与肝癌血液供应的区别，成为TACE治疗的理论基础。Hiroki Nishikawa等[9]回顾性分析了55例进行TACE与56例进行索拉非尼的晚期肝癌患者后得出结论：TACE可以作为晚期肝癌的一线治疗手段。治疗过程中，有部分患者因此而对TACE产生抵触情绪，严重影响晚期肝癌的治疗。因而，在日本，利用干扰素（IFN）+5-氟尿嘧啶（5-FU），及小剂量5-氟尿嘧啶+顺氯氨铂（CDDP）进行肝动脉灌注化疗的治疗方案取得令人满意的效果，并已经获得临床医生和患者的广泛认可。 
　　2.3分子靶向治疗 Folkman在1971年首次提出了针对肿瘤血管系统进行抗癌治疗的新观点[11]。索拉非尼（sorafenib）作为一种新型分子靶向药物的出现，照亮了晚期肝癌治疗的前景。自2007起，索拉非尼已经成为晚期肝癌患者的标准治疗方案。那么，索拉非尼是一种多激酶抑制剂，它能够有效抑制血管内皮生长因子受体-2/3（VEGFR-2/VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等，同时还能抑制RAF/MEK/ERK信号通路，从而间接或直接地抑制肿瘤的生长[3]。因此，索拉非尼主要作用就是稳定疾病发展状态，且能在日常生活中安全地使用。一项前瞻性的随机对照试验得出结论：索拉非尼组平均存活时间为10.7个月，而安慰剂组的平均存活时间仅7.9个月，同时1年生存率也从33%提高到44%。相同的结论也被一项针对亚洲地区患者进行的临床III期试验所证实。然而，对于索拉非尼的反应性仍然较低，中位总生存期也仅仅被延长2.8个月，从而抵消了索拉非尼在晚期肝癌的疗效。随着药物发展，临床中舒尼替尼（sunitinib）、布立尼布（brivanib）及埃罗替尼（erlotinib）等新型选择性受体抑制的靶向药物应运而生，然而这些药物与索拉非尼比存在不良反应多或疗效欠佳的临床缺陷，在总体生存期的比较上，索拉非尼也明显优于其他药物。 
　　2.4 分子靶向药物与TACE联合治疗 为了使索拉非尼的疗效最优化，TACE与索拉非尼的联合治疗已经进行广泛研究。TACE与索拉非尼何种方法能够优化疗效呢？鉴于大多数肝癌患者至少进行一次TACE治疗，且反复多次进行TACE加速肝功能的恶化，因此在TACE后使用索拉非尼进行辅助治疗更引人注目。目前被提倡的TACE术后复发的机制是经栓塞后缺氧的肿瘤能产生大量血管内皮生长因子受体（VEGF）诱导肿瘤血管的生成。同时，这项联合治疗减少了TACE重复治疗的次数，进而防止了肝功能的损害。但是，TACE方案经常会使用多柔比星，而研究发现相继使用多柔比星和索拉非尼将影响多柔比星的药物代谢，在多柔比星基础浓度曲线上增长20%。另外最新研究显示经索拉非尼治疗后肝癌可能产生一定的耐药性。 　　综上所述，晚期肝癌患者的治疗主要在于延长生命及提高生活治疗，然而晚期肝癌患者多数有肝硬化表现，从而使目前的治疗更具有挑战性。虽然肝切除、TACE、分子靶向及联合治疗等多种方案明显延长生存期，但是均有不同程度的限制阻碍其发展。我们期待在晚期肝癌的治疗上有新的突破，为晚期肝癌患者带来生命的曙光，同时也应提高临床早期肝癌的诊断及治疗水平。 
　　参考文献： 
　　[1]Lencioni. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2010，52： 762-773. 
　　[2]Masatoshi Kudo， Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma with Emphasis on Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy and Molecular Targeted Therapy[J].Liver Cancer ，2012，1：62-70. 
　　[3]El-Serag HB， Hepatocellular carcinoma[J].N Eng J Med ，2011，365：1118-1127. 
　　[4]Bruix J， Sherman M， Management of hepatocellular carcinoma：An update[J].Hepatology ，2011，53：1020-1022. 
　　[5]Mazzaferro V， Regalia E， Doci R， et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis[J].N Engl J Med，1996，334：693-699. 
　　[6]Zhong JH， Gong WF， Ke Y， et al. Comparison of long-term survival of patients with BCLC stage B hepatocellular carcinoma after liver resection or transarterial chemoembolization[J].PLoS One，2013，8：e68193. 
　　[7]Zhang ZM， Guo JX， Zhang ZC， et al. Therapeutic options for intermediate-advanced hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroeterol ，2011，17：1685-1689. 
　　[8]Folkman J. Tumor angiogenesis： therapeutic implications[J].N Engl J Med，1971，285：1182-1186. 
　　[9]Llovet JM， Ricci S， Mazzaferro V， et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J].N Engl J Med，2008，359：378-390. 
　　[10]Cheng AL， Kang YK， Chen Z， et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma[J].Lancet Oncol，2009，10（1）：25-34. 
　　编辑/王敏